解讀小核酸藥物

更新時間：2022-08-08

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在創新藥蓬勃發展的今天，核酸藥被認為將帶來“除小分子藥和抗體藥之外的第三次制藥浪潮"。RNAa是制藥領域十分稀缺的平臺技術，在藥物開發上具有非常廣闊的應用前景。2022年1月27日，創新型小核酸藥物開發公司中美瑞康宣布完成近2億元A+輪融資。中美瑞康立足中國面向全球，倚賴其特色的創新研發能力和具有獨立自主知識產權的平臺技術，在罕見病、腫瘤、肝臟靶點的代謝及血液系統疾病等領域取得了迅速進展。

一、小核酸藥物

小核酸藥物（寡核酸藥物，oligonucleotide）是由少量核苷酸組成的短鏈核酸，通過干預靶基因表達，實現治療疾病的目的。小核酸藥物調控轉錄后水平，在難以成藥的特殊蛋白靶點上有望實現突破。小核酸藥物主要包括5種類別：反義寡核苷酸（ASO）、小干擾RNA（siRNA）、miRNA、寡核苷酸適配子、CpG寡核苷酸。隨著穩定性化學修飾和遞送系統的技術突破，大幅改善了小核酸藥物的安全性和靶向性問題。

近年來FDA已批準多款小核酸藥物，主要用于治療罕見病。而在臨床研究中，小核酸藥物已廣泛用于腫瘤、中樞神經系統疾病、代謝紊亂等治療領域，開發前景廣闊。

小核酸藥物是目前發展最為成熟的基因療法之一。其中，目前已有藥品獲批上市，并且治療潛力得到驗證的核酸藥物類型主要是小核酸藥物。相比抗體和小分子藥物，小核酸藥物具有先天優勢：

（1）研發周期短，藥物靶點篩選快：小分子和抗體藥物需要識別某些蛋白質復雜的空間構象，因此需要大規模的藥物篩選。而小核酸藥物只需要鎖定致病基因序列，并針對該基因序列進行設計及相應RNA片段的合成，因此其早期研發速度遠遠快于其他種類藥物；

（2）不易產生耐藥性：由于抗體和小分子主要通過調節細胞信號通路和代謝等方式發揮治療作用，因此可能會由于補償通路上調或抗原表達下降等因素產生耐藥性，而小核酸藥物直接調節上游基因表達，因此相對不易產生耐藥性；

（3）治療領域更廣：不受限于蛋白質的可成藥性，理論上可以設計用于靶向任何感興趣的基因，僅需要目標mRNA的序列信息，有望攻克尚無藥物的遺傳疾病和其他難治疾病；

（4）效果持久：通常來說，小分子藥物的體內半衰期以小時計算，抗體藥物的體內半衰期以天/周計算，而由于小核酸藥物可以在體內被循環多次使用，因此能降低給藥頻次，在體內的半衰期可以按照月來計算，對很多疾病尤其是慢病的治療具有巨大的臨床價值；

（5）研發成功率較高：由于小核酸藥物作用機制明確，通過與mRNA完成Watson–Crick堿基配對來實現其功能，無需契合蛋白質復雜結構，因此研發成功率相對較高。參考Alnylam公司的研發成功率，I期到III期成功率達到59.2%，相比靶向藥和整體醫藥的研發成功率高5倍。

二、小核酸藥物發展史

小核酸藥物作為革新了當代藥物開發理念的創新技術，其發展過程并非一帆風順，中間歷經波折，直到近年才逐步被驗證認可，縱觀其發展歷史，大致可分為三個階段：

前期探索：1978年哈佛大學Zamecnik等人提出反義核酸概念，經過20年發展，1998年ASO藥物Vitravene獲批上市。同年，Andrew Fire和Craig Mello在線蟲中揭示了RNAi作用機制，并因此獲得諾貝爾獎。2001年Elbashir等人利用體外合成的siRNA實現了哺乳動物細胞中的基因表達調控，標志著RNAi開始從研究走向臨床應用。

震蕩發展：2004年siRNA藥物Bevasiranib進入臨床，小核酸藥物領域迎來蓬勃發展期，各大藥企紛紛進入該領域。然而，由于小核酸的不穩定性以及遞送效率低等缺點，多款藥物在臨床研究中失敗，并宣布終止開發，隨后多家大藥企放棄并出售小核酸開發平臺，行業發展一度陷入低谷期，小核酸的成藥性被質疑。

快速發展：在企業和科學家的持續研發下，GalNac遞送系統和化學修飾等技術的出現，初步解決了小核酸的遞送及穩定性問題，行業又重新迎來研發熱潮。2016-2021年多款重磅小核酸產品陸續上市，在罕見病和慢性病等領域取得重大突破，進一步驗證小核酸藥物的治療潛力。各大藥企紛紛通過自研或合作引進等方式快速布局小核酸藥物領域，同時，資本市場也進一步助力行業和相關公司發展。

圖一：小核酸藥物的發展歷經波折

數據來源：Frost&Sullivan

我國小核酸藥物行業發展和國外相比差距較大，仍然處于發展初期。與全球相比，我國小核酸藥物的開發起步較晚，小核酸藥物研發企業的成立時間相比Ionis晚10年，siRNA藥物的臨床獲批時間相比全球晚了11年。但由于國內患者群體基數較大、需求較多，因此未來伴隨小核酸藥物開發的持續推進，以及國內企業的技術逐步成熟，我國小核酸藥物市場有望迎來快速發展。此外，從產品類型和靶點來看，目前我國小核酸藥物開發仍然處于跟隨和模仿階段，多數企業選擇的是國外已上市藥物的me-too類產品。未來伴隨我國小核酸藥物開發企業的研發能力提升，有望逐步進入差異化創新和突破型創新階段。

三、小核酸藥物市場情況

截至2021年12月31日，全球共有14款小核酸藥物獲批上市（早期3款藥物已退市），包括9款ASO藥物、4款siRNA藥物和1款核酸適配體。小核酸藥物經多年發展，重磅產品已出現，其中渤健與Ionis開發的Nusinersen是個用于治療脊髓性肌癥的藥物，2021年全球銷售額達19.51億美元，是目前銷售額最高的小核酸藥物；諾華與Alnylam開發的Inclisiran是一款長效降脂藥，一年僅需注射兩次，開啟了小核酸藥物應用于常見慢性病的新篇章。

國內企業方面，圣諾制藥的自主研發能力較強，產品管線最快的已進入臨床II期，且前期試驗結果積極，公司已于2021年12月在港股上市，市值57億元。瑞博生物的產品則以授權引進為主，最快的管線已進入臨床III期，2020年申報科創板，但最終撤回申請，可能由于其臨床階段產品均是授權引進，而自研產品尚處臨床前研究等原因。此外，國內專注小核酸藥物研發的企業還有中美瑞康、百奧邁科等，其產品管線均處于臨床前研究階段。

2022年1月27日，創新型小核酸藥物開發公司中美瑞康宣布完成近2億元A+輪融資。本輪融資由國投創業領投，日本衛材、領承創投、中新資本、相和澄道共同投資。本輪融資將主要用于將數個臨床前項目推進到臨床階段、擴大核酸生產能力以及加快國際化進程。

中美瑞康創立于2017年，由李龍承博士及Robert Place博士、Moorim Kang博士共同創立。該公司面向全球，致力于研發以“RNA激活"技術為核心的創新型藥物與疾病治療方法。值得一提的是，本輪融資是中美瑞康繼2021年2月完成1.1億元A輪之后的又一輪融資。在A輪融資后的短短時間內，中美瑞康再次獲得投資機構和全球性藥企的青睞，說明業界充分認可源頭技術創新、看好核酸藥的廣闊前景。中美瑞康將依托高度差異化的平臺技術、豐富的產品管線、砥礪深耕的原創團隊，加速更具突破性的成果誕生。

核酸藥物處境可類比20年前的抗體行業。小核酸藥物和單抗類似，均屬于技術驅動型行業，存在較高的開發壁壘，未來隨著技術難關被逐個攻破，小核酸藥物也有望進入全面發展階段。

總結

小核酸藥物相比現有小分子和抗體藥物具有藥物靶點篩選快、研發成功率高、不易產生耐藥性、更廣治療領域和長效性等優點，并且有望從“源頭"解決疾病，具有較大發展潛力。

從目前已有的藥物臨床數據來看，小核酸藥物已經初步展現出治愈疾病、替代現有療法適應癥的潛力。目前小核酸藥物處境類似10年前的抗體藥物，仍然存在部分技術難關有待突破，包括肝臟以外組織的特異性遞送難題以及早期脫靶發現等問題。參考Alnylam從I期到III期接近60%的成功率，一旦技術問題實現突破，小核酸藥物有望迎來行業快速發展階段，成為繼小分子和抗體藥物之后的第三代主流藥物，全面革新現有療法。

從全球小核酸藥物行業發展情況來看，我國起步相對國外較晚，目前LNP和GalNAc-siRNA綴合物技術的核心仍然掌握在國外企業手中，國內企業需要獲得相關授權或從零起步開發自主技術平臺，因此技術處于早期積累和認知階段。國內少數企業已經逐步開發出具有自主知識產權的遞送技術平臺，包括圣諾制藥和蘇州瑞博等，成為國內小核酸藥物領域的。未來伴隨國內企業技術能力的進一步提升，我國小核酸行業將有望駛入發展快車道。

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